重 Cell：揭示阿尔兹海默病新机制，大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白环纹

阿尔茨海默病症（AD）的挖掘出至今已过往了一个多世纪，但基本上是一个没有预防，治疗或治愈的疾病症。性状及环境被视为是引来该病症的最主要因素。其中会，髓系蛋白2中会表达触发激素（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病症密切相关的性状。近日，华盛顿大学该学院的一项另行分析表明，TREM2的高风险特异性但会导致大脑中会的免疫蛋白——小粘液蛋白光子亏损。当这些蛋白在光子亏欠只能工作时，它们没有有效地扫除激素网纹的积累，因而没有人身安全小脑免受激素网纹的损坏。β-淀粉样激素是一种黏性激素，它是小脑在行使情况下机制时产生的一种甲酸。如果这些激素质未能被迅速扫除，汇聚形成网纹块，它就但会损坏周围的小脑。β-淀粉样激素网纹块是阿尔茨海默病症的主要生化特征之一。Marco Colonna教授时说，“每个人都有一些激素网纹，但这些小粘液蛋白的活动能影响网纹块对小脑的损坏素质。”如果小胶蛋白机制障碍，大脑就但会减缓骨骼肌退化的每一次。如果这些蛋白机制来得强而有力，大脑就可以延迟这个每一次。”这项分析结果表明，如果能让小粘液蛋白保持光子丰盈，那么我们就并不需要减低骨骼肌损坏，预先正当老年痴呆症病症人经历认知衰退。特写来源：Cell光子亏欠的小粘液蛋白自噬被诱导小粘液蛋白是大脑中会的清洁工，它们吞噬并破坏死亡的蛋白，微生物和分子碎片。Colonna和他的朋友之前的分析早已表明，情况下的小粘液蛋白并不需要合围激素网纹，遏制损坏区域。然而，考虑到TREM2的豚鼠的小粘液蛋白没有进行这些机制，它们但会理应激素网纹来得广泛地渗入并损坏小脑。为了认定为何携带某种TREM2特异性的小粘液蛋白没有进行自己的职责，Colonna、博士后分析执法人员Tyler Ulland和硕士生Wilbur Song及朋友们借助于了易产生淀粉样网纹和敲除TREM2的豚鼠。当分析执法人员在显微镜下判读小粘液蛋白时，他们挖掘出这些蛋白内产生了大量的自噬囊鳖（autophagic vesicles），这些自噬愈发知名的小粘液蛋白正在消化自身的激素质。结合代谢组学和RNA测序，分析执法人员挖掘出这种愈发自噬与mTOR频率通路原因有关，而mTOR频率通路能影响ATP技术水平和生物合成途径，这这样一来小粘液蛋白的光子储备即将消耗掉。接下来，分析执法人员判读了携带了高风险TREM2特异性的老年痴呆症病症人尸检的小粘液蛋白。这些蛋白的自噬系统同样被过度诱导。在AD模型豚鼠（5XFAD）中会，纠正TREM2但会使自噬愈发知名。特写来源：Cell为小粘液蛋白供能，稳定下来其吞噬机制分析执法人员推测，如果TREM2考虑到导致了光子紧缺，那么为小粘液蛋白透过额外的光子似乎能但会稳定下来它们的工作能力。分析执法人员用一种光子丰富的中间体——Cyclocreatine处置豚鼠小粘液蛋白，果然挖掘出这些小粘液蛋白重另行合围了淀粉样激素网纹块。为了验证这种中间体是否能减低活体大脑的损坏，分析执法人员给敲除TREM2的豚鼠哺了6个月底的Cyclocreatine或安慰剂。结果挖掘出，在哺Cyclocreatine的豚鼠的大脑中会，小粘液蛋白合围激素网纹，小脑损坏相当大减低。Ulland时说：“如果你补充小粘液蛋白的代谢能力，你可以减低很多损坏。这表明，小粘液蛋白只能状态良好才能处置这些对小脑的阻碍。”光子补充（+cyclocr）可以人身安全Trem敲除的AD模型豚鼠的小脑。（黄色：淀粉样激素网纹。黄色：小粘液蛋白）特写来源：Cell寻找具有相近Cyclocreatine机制的化学物质Cyclocreatine和它的相近物肌酸（creatine）被作为膳食补充剂购得来增肌。然而，这些中间体与心脏病症、肾脏疾病症和代谢问题有关。分析执法人员早已开始检验其他并不需要赞同光子代谢，同时又没有Cyclocreatine副作用的中间体。Colonna时说:“我们尖锐反对去小店为你的父母或祖父母购买Cyclocreatine。注射Cyclocreatine，特别是长期注射，但会有十分严重的风险。”TREM2是小粘液蛋白上的一种内层激素，它的特异性增大了患老年痴呆症的风险，这表明机制齐全的小粘液蛋白在大脑来犯疾病症的能力中会起着最主要作用。Colonna时说:“我们正在试图认定能否让小粘液蛋白过愈发知名从而使它们的机制比情况下只能来得强而有力。如果只能稳定下来情况下机制，那么小粘液蛋白治疗只但会对那些小粘液蛋白共存原因的人感兴趣。但是如果能使小粘液蛋白过度知名，这种疗法似乎对每个人都感兴趣。这是一种有趣的某种素质。原始引自：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell